O caplacizumabe tem registro brasileiro e uma indicação aprovada de uma frase só, que resolve boa parte das defesas antes de elas serem levantadas: tratamento de adultos com um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, em conjunto com troca plasmática e imunossupressão. Este artigo mostra o que sai dessa frase, por que a alegação de que a plasmaférese basta é erro técnico e não tese jurídica, e duas cautelas de redação que evitam entregar o caso: não confundir esta doença com a púrpura imune, e não apresentar o desfecho primário do estudo isoladamente.
Primeiro, não confundir duas doenças com nomes parecidos
Este é o erro que mais atrapalha esses casos, e ele acontece dos dois lados: na auditoria da operadora e, com frequência, na petição.
| Condição | Do que se trata |
|---|---|
| Púrpura trombocitopênica trombótica adquirida | Microangiopatia trombótica por deficiência grave de ADAMTS 13, em regra por autoanticorpo inibidor. É a doença deste artigo |
| Púrpura trombocitopênica imune, também chamada de idiopática ou trombocitopenia imune primária | Destruição imunomediada de plaquetas, com outro mecanismo, outro tratamento e outro conjunto de normas |
A confusão tem consequência documental concreta. Praticamente toda a produção da comissão de incorporação do Ministério da Saúde nessa vizinhança temática trata da púrpura imune, e não da trombótica. Há protocolo clínico e diretrizes terapêuticas da púrpura trombocitopênica idiopática e relatório de recomendação sobre trombocitopenia imune primária. Nenhum deles se aplica à forma trombótica, e citá-los como se aplicassem entrega à operadora um erro fácil de explorar.
Verificamos a listagem oficial de protocolos do Ministério da Saúde na letra P: não existe protocolo para a púrpura trombocitopênica trombótica.
Veja neste outro artigo: o exame que separa uma púrpura da outra, e por que negá-lo inviabiliza demonstrar a indicação em bula deste medicamento
Veja neste outro artigo: a outra púrpura, a imune, e o que muda no pedido quando o diagnóstico é esse
A indicação aprovada é curta, específica e resolve muita coisa
"Cablivi é indicado no tratamento de adultos com um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, em conjunto com troca plasmática e imunossupressão."
Fonte: página oficial da ANVISA sobre novos medicamentos e indicações. Ressalva declarada: o número exibido nessa página corresponde a processo administrativo, e não a registro sanitário. O número de registro que localizamos, 1.8326.0480, foi lido em duas versões da bula publicadas em repositórios privados, coincidentes entre si, e não foi confirmado no bulário oficial, que não pôde ser aberto.Três consequências saem dessa única frase. A primeira: o uso é on label, e não experimental nem fora de bula, quando prescrito nesse contexto, o que retira de saída a defesa mais comum em pedido de medicamento. A segunda: a indicação é da forma adquirida, e é o exame de atividade de ADAMTS 13 com pesquisa de inibidor que a demonstra. A terceira, e é a que mais decide: a indicação é em conjunto com troca plasmática e imunossupressão. Quem pede o medicamento isoladamente, sem descrever o conjunto, sai do texto da bula por conta própria.
A defesa que não se sustenta tecnicamente
A operadora costuma sustentar que já existe tratamento coberto, a troca plasmática, e que o medicamento seria dispensável. O argumento tem um defeito de premissa, e ele é verificável.
Do desenho do estudo: os pacientes foram randomizados para receber caplacizumabe ou placebo, "in addition to standard-of-care treatment for TTP, defined in the protocol as daily plasma exchange".
Fonte: texto do artigo publicado no periódico. O medicamento é adjuvante, e não substituto da troca plasmática, o que é convergente com a própria indicação registrada no Brasil.Ou seja: as duas terapias não são alternativas entre si, são complementares. Sustentar que uma dispensa a outra não é uma tese jurídica discutível, é um erro técnico, e ele se desfaz com o desenho do estudo e com o texto da bula lidos lado a lado.
Os números do estudo, e como não usá-los
| Desfecho | Caplacizumabe | Placebo |
|---|---|---|
| Tempo até normalização plaquetária, mediana | 2,69 dias | 2,88 dias |
| Exacerbação em até 30 dias após a troca plasmática | 3 pacientes, 4% | 28 pacientes, 38% |
| Recidiva em todo o período | 9 pacientes, 12% | 28 pacientes, 38% |
| Óbito no período de tratamento | 0 | 3 |
| Qualquer sangramento | 65% | 48% |
| Sangramento grave | 11% | 1% |
Uma advertência de redação que vale dinheiro. O desfecho primário do estudo foi o tempo até a normalização plaquetária, e a diferença de medianas é de cerca de dois décimos de dia. O resultado é estatisticamente significativo, com razão de taxas de 1,55 e p igual a 0,01, mas apresentado sozinho ele soa irrisório, e a defesa da operadora vai explorar exatamente isso.
O benefício clinicamente expressivo está em outro lugar, e é para lá que a petição deve olhar: exacerbação de 38% para 4%, recidiva de 38% para 12% e nenhum óbito no período de tratamento contra três. Em contrapartida, há aumento de sangramento, com sangramento grave de 11% contra 1%. Dizer isso na inicial é melhor do que deixar a contestação dizer.
Declaração de limite: não conseguimos abrir as diretrizes internacionais da sociedade de trombose e hemostasia sobre púrpura trombocitopênica trombótica, nem a sua atualização, e por isso não transcrevemos a recomendação delas nem a força da evidência que atribuem ao medicamento.
Doença rara, e o que isso muda
"Para efeito desta Portaria, considera-se doença rara aquela que afeta até 65 pessoas em cada 100.000 indivíduos, ou seja, 1,3 pessoas para cada 2.000 indivíduos."
Fonte: texto da portaria em cópia hospedada por secretaria estadual de saúde, porque o repositório federal não pôde ser aberto.A doença está muito abaixo desse limiar, e há reconhecimento regulatório internacional. A púrpura trombocitopênica trombótica tem designação de medicamento órfão na União Europeia, sob o número EU/3/09/629, e essa condição foi mantida pela agência europeia na autorização inicial deste medicamento, conforme relatório de manutenção de 31/08/2018. A manutenção da designação órfã pressupõe prevalência abaixo de cinco em dez mil.
Ressalva declarada: o mesmo relatório traz números de prevalência e de incidência que, na extração que fizemos, apareceram com unidades inconsistentes entre trechos. Por isso não reproduzimos os valores isolados. O que afirmamos é a designação órfã e a sua manutenção, que são inequívocas.
Registro adicional, útil ao enquadramento: a forma congênita responde por até 5% dos casos, de modo que a grande maioria é a forma adquirida, que é a da indicação registrada.
Veja neste outro artigo: como a raridade muda o peso da prova e por que a ausência de alternativa incorporada trabalha a favor do paciente
O que não conseguimos confirmar, e por que isso está aqui
Declaração de método. Não conseguimos confirmar se o caplacizumabe consta do Anexo I do rol, nem se a troca plasmática consta, nem com que nome literal, nem se há diretriz de utilização. Fizemos o teste de controle e ele falhou de forma demonstrável: o Anexo I é ordenado alfabeticamente, e a leitura que conseguimos obter começou em "aconselhamento genético" e terminou em "biópsia de tireóide". Ou seja, o instrumento leu da letra A à letra B de uma lista que vai até o Z. Nem hemodiálise, nem plasmaférese, nem caplacizumabe estiveram no trecho lido.
Um instrumento que sequer alcança a letra em que o item estaria não serve para provar ausência. Por isso não afirmamos nada sobre o rol. Antes de escolher a tese, abra o Anexo I vigente e busque "plasmaférese", "troca plasmática" e "caplacizumabe", repetindo o controle com "hemodiálise". Se a troca plasmática constar e o medicamento não, a discussão é de cobertura para além do rol de um adjuvante a procedimento coberto, o que é terreno melhor do que parece.
Também não localizamos avaliação da comissão de incorporação do SUS sobre este medicamento, nem protocolo clínico para a doença.
A Lei 14.454, de 21 de setembro de 2022, acrescentou dois parágrafos ao art. 10 da Lei 9.656/1998. O primeiro define o que o rol é. O segundo define quando a operadora tem de cobrir o que está fora dele. Este é o texto literal do § 13:
"Em caso de tratamento ou procedimento prescrito por médico ou odontólogo assistente que não
estejam previstos no rol referido no § 12 deste artigo, a cobertura deverá ser autorizada pela
operadora de planos de assistência à saúde, desde que:
I - exista comprovação da eficácia, à luz das ciências da saúde, baseada em
evidências científicas e plano terapêutico; ou
II - existam recomendações pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no
Sistema Único de Saúde (Conitec), ou exista recomendação de, no mínimo, 1 (um) órgão de
avaliação de tecnologias em saúde que tenha renome internacional, desde que sejam aprovadas
também para seus nacionais."
Leia a palavra que fecha o inciso I. É ou. A lei criou dois critérios alternativos, não uma lista de exigências somadas. Basta um. E o próprio inciso II traz, dentro de si, outra alternativa: recomendação da Conitec ou de pelo menos um órgão internacional de avaliação de tecnologias em saúde.
O Supremo declarou constitucional a obrigação de cobrir tratamento fora do rol e leu dentro do dispositivo requisitos que a tese enuncia como cumulativos: "(i) prescrição por médico ou odontólogo assistente habilitado; (ii) inexistência de negativa expressa da ANS ou de pendência de análise em proposta de atualização do rol (PAR); (iii) ausência de alternativa terapêutica adequada para a condição do paciente no rol de procedimentos da ANS; (iv) comprovação de eficácia e segurança do tratamento à luz da medicina baseada em evidências de alto grau ou ATS, necessariamente respaldadas por evidências científicas de alto nível; e (v) existência de registro na Anvisa."
E a tese seguinte impõe ao juiz quatro deveres, sob pena de nulidade da decisão, "nos termos do art. 489, § 1º, V e VI, e art. 927, III, § 1º, do CPC". O primeiro deles é verificar "se há prova do prévio requerimento à operadora de saúde, com a negativa, mora irrazoável ou omissão da operadora na autorização do tratamento não incorporado ao rol da ANS".
Os trechos entre aspas são a transcrição literal das teses proclamadas pelo Plenário, tal como constam da ementa e do dispositivo do acórdão, documento de 324 páginas com código de autenticação E2E6-4F16-1E6F-8DE0.| Requisito | Situação |
|---|---|
| Registro na ANVISA | Atendido, com registro divulgado em publicação no DOU de 31/05/2021 |
| Prescrição por profissional habilitado, com plano terapêutico | Atendido pelo relatório, e a indicação aprovada já descreve o plano: em conjunto com troca plasmática e imunossupressão |
| Comprovação de eficácia à luz de evidências científicas | Ensaio randomizado de fase 3 publicado em periódico de primeira linha, com redução expressiva de exacerbação e recidiva |
| Inexistência de negativa expressa da agência quanto à incorporação | Não localizamos negativa expressa. Não afirmamos ausência, porque o instrumento de leitura falhou |
| Inexistência de alternativa terapêutica adequada já incorporada | É o elo disputado, e a resposta é técnica: o medicamento é adjuvante da troca plasmática, e não alternativa a ela |
Para o médico assistente
Aqui a negativa raramente discute a doença. Discute o enquadramento do pedido, e o texto da indicação aprovada é curto e específico: cada elemento dele precisa aparecer no relatório.
| Elemento | Por que a norma ou a prática o exige |
|---|---|
| O diagnóstico pelo nome exato, distinguindo-o da púrpura trombocitopênica imune | São doenças diferentes, com tratamentos diferentes, e a auditoria da operadora confunde as duas com frequência |
| A atividade de ADAMTS 13 e a pesquisa de inibidor, com os valores e as datas | É o que demonstra tratar-se da forma adquirida, que é exatamente a indicação registrada do medicamento |
| O registro de que o medicamento será usado em conjunto com troca plasmática e imunossupressão | A indicação aprovada é literalmente essa. Prescrição isolada sai do texto da bula e muda o regime do pedido |
| O episódio agudo, com contagem de plaquetas, hemólise e acometimento de órgão | É o que caracteriza o episódio a que a indicação se refere |
| A avaliação do risco de sangramento e a conduta prevista para ele | A bula registra risco aumentado de sangramento, inclusive grave, e a operadora usará isso. Endereçar antes retira o argumento |
| Se há cirurgia eletiva programada, e como será feita a suspensão | A bula orienta suspender o tratamento por pelo menos sete dias antes de intervenção planejada |
| A consequência esperada da demora, contada em dias | A doença evolui rápido, e a urgência precisa estar escrita em prazo, não em adjetivo |
Uma condição que vem antes de todas as outras. O relatório precisa refletir o que efetivamente ocorreu com aquele paciente. Nenhum item deste texto deve ser incluído em um laudo se não for clinicamente verdadeiro. O que está descrito aqui é o que a norma exige que o documento enderece, e não o que ele deva concluir. Documento que afirma o que não aconteceu não ajuda o paciente: expõe o médico e compromete o caso.
Para o médico assistente: veja também o que o relatório médico precisa conter para que a negativa seja analisada, com o roteiro por tipo de pedido.
Preclusão da prova documental. Em ação cível sobre negativa de cobertura, a operadora é quem detém os documentos que decidiriam a controvérsia: o parecer da auditoria médica, o protocolo interno aplicado, o registro da solicitação e a data de cada movimentação. Se ela contesta sem juntar esses documentos, que estão em seu poder e lhe seriam favoráveis se existissem no sentido que alega, opera-se a preclusão da prova documental. O momento de juntar documento que já existia é a contestação, e não a fase seguinte.
Declaração de limite quanto à jurisprudência. Não localizamos, em fonte oficial de tribunal que tivéssemos aberto e lido, decisão brasileira sobre negativa de cobertura de caplacizumabe ou Cablivi com número completo do processo, órgão julgador, relator e data. Abrimos resultados devolvidos por busca restrita aos portais oficiais e verificamos que tratavam de outros assuntos, e os descartamos. Uma ementa citada em texto de terceiro, sem número de processo, tribunal, câmara, relator ou data, também foi descartada. Registramos a ausência de achado, que decorre em parte da impossibilidade de submeter consulta própria aos buscadores dos tribunais.
Perguntas frequentes
O caplacizumabe é aprovado no Brasil?
Sim. O registro do Cablivi foi divulgado pela ANVISA com publicação no Diário Oficial de 31/05/2021, pela Sanofi Medley, com indicação para o tratamento de adultos com um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, em conjunto com troca plasmática e imunossupressão.
O plano pode dizer que basta a plasmaférese?
Pode alegar, e o argumento não se sustenta tecnicamente. O ensaio de fase 3 comparou o medicamento contra placebo somado ao tratamento padrão, que é a troca plasmática diária, e a própria indicação registrada diz "em conjunto com". As terapias são complementares, não alternativas.
É tratamento experimental ou uso fora de bula?
Não, quando prescrito no contexto da indicação registrada. O uso é conforme a bula brasileira, o que afasta de saída a defesa mais comum em pedido de medicamento. O cuidado é outro: a indicação é da forma adquirida, e ela se demonstra pela atividade de ADAMTS 13 com pesquisa de inibidor.
O medicamento está no rol da ANS?
Não conseguimos confirmar, e preferimos dizer isso a arriscar. O teste de controle que fizemos falhou de forma demonstrável: a leitura do Anexo I alcançou apenas da letra A à letra B de uma lista alfabética. Confira o Anexo I vigente antes de escolher a tese, buscando também a troca plasmática.
E o risco de sangramento, atrapalha o pedido?
Só atrapalha se for a operadora a trazê-lo. A bula registra risco aumentado de sangramento, inclusive grave, e orienta suspender o tratamento por pelo menos sete dias antes de cirurgia eletiva. Endereçar isso no relatório médico, com a conduta prevista, retira o argumento da contestação antes que ele chegue.
Em resumo
O caplacizumabe tem registro brasileiro divulgado em 31/05/2021, com indicação para adultos com um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, "em conjunto com troca plasmática e imunossupressão". Dessa frase saem três coisas: o uso é conforme a bula, a forma adquirida se demonstra pelo exame de ADAMTS 13, e o pedido precisa descrever o conjunto. A defesa de que a plasmaférese basta não é uma tese discutível, é erro técnico: o ensaio de fase 3 testou o medicamento somado a ela. E há duas cautelas: não confundir esta doença com a púrpura imune, cujos protocolos não se aplicam, e não apresentar o desfecho primário do estudo isoladamente, porque o benefício real está na queda de exacerbação e de recidiva.